BioXCell — がん免疫療法に最適化されたアゴニスト活性をもつ抗4-1BB抗体の探究|東京未来スタイルは研究用試薬の輸入商社です。

免疫チェックポイント阻害薬は、臨床に革新をもたらしました。しかし、これらの阻害薬による治療効果が期待できるのは全がん患者のおよそ30％にとどまっています。これらの薬の多くはPD-1やCTLA-4をはじめとした共抑制分子を標的としており、共刺激分子を標的とした、アゴニスト活性を持つ新薬の開発はそれほど多くありません。

共刺激分子を標的とした抗体の一つである4-1BBはT細胞を活性化し、そのリガンドである4-1BBLに結合すると抗腫瘍免疫を促進します。抗4-1BB抗体は、前臨床モデルでは抗PD-1抗体よりも優れたまたは同等の抗腫瘍活性を示していたものの、臨床試験では期待した効能が得られず、重篤な肝毒性もみられました。

上海交通大学のXuanming Yan博士率いる研究グループは、この効能低下と肝毒性の原因を探るため、Bio X Cell社の抗マウス4-1BB抗体クローン3H3とLOB12.3を用いて作成したマウス腫瘍免疫治療モデルで研究を行いました。この研究により、クローン3H3では肝毒性がみられ、クローンLOB12.3では肝毒性がみられないことが明らかになりました。さらに、クローン3H3ではFcγRによらない抗腫瘍活性を示した一方、クローンLOB12.3では抗腫瘍活性の導入にFcγRとのクロスリンクによる4-1BBシグナリングの活性化を必要としました。以上の結果をもとに、研究グループは3H3のように、FcγRの非存在下で4-1BBを活性化できるくらい強いアゴニスト抗体は肝毒性を誘発する可能性があり、LOB12.3のように、4-1BBの活性化にFcγRのクロスリンクを必要とするアゴニスト抗体ならば肝毒性を誘発せず、抗腫瘍作用も失われないと推測しました。

続いて、同研究グループはアゴニスト活性が弱く、選択的FcγR結合が行われるようFc領域が改変された、新規抗ヒト4-1BB抗体を作成しました。この新規抗体は、現在臨床試験が行われている他の標準的な抗ヒト4-1BB抗体（ウレルマブ・ウトミルマブ）に比べ、広範囲の投与量で強力な抗腫瘍作用を示し、何よりも肝毒性を誘発しないことが確認されています。

元の論文：Optimization of 4-1BB antibody for cancer immunotherapy by balancing agonistic strength with FcγR affinity