BioXcellーアルツハイマー病におけるApoE4毒性の新規モデル|東京未来スタイルは研究用試薬の輸入商社です。

アルツハイマー病 （AD） は、世界的に最も一般的な認知症の原因となっている疾患であり、世界人口の高齢化が進んでいることもあり、有病率は増加の一途をたどっています。この神経変性疾患は、2つの主要な病理学的特徴を持っています。すなわち、アミロイドβペプチドで構成される細胞外のプラークと高リン酸化タウタンパク質による神経原線維のもつれです。アポリポタンパク質 （Apo） E4は、ADの主要な遺伝的危険因子であり、その遺伝子量依存的にリスクを増加させ、疾患の発症年齢を低下させます。AD患者の60～75％がApoE4を発現しており、ApoE4はADの最も重要な遺伝的危険因子となっています。ApoE4はADリスクへの明確な影響を与えるにもかかわらず、ADの病因に対する寄与はほとんど明らかになっていません。

現在、マウスのADモデルはヒトに特有な疾患の基本的特徴を欠いており、研究への適用範囲とヒトへの応用可能性に限界があります。サンフランシスコのグラッドストーン神経疾患研究所のYadong Huang医師のグループは次の実験を行いました。すなわち、in vivo環境でヒトニューロンにおけるApoE4の毒性をモデル化するために、ヒトのニューロンをマウスの海馬に移植し、7ヶ月間維持するという新しいADマウスモデルの作成を行いました。移植されたニューロンは、正常なApoE3を発現するものと病原性ApoE4を発現するものの2種類でした。マウス自身も遺伝子組み換えを行い、自分の神経細胞でもApoE3またはApoE4を発現するようにしました。

著者らは、このモデルを用いて、移植したヒトニューロンに対するヒトニューロン内で発現した （内因性の） ApoE4と宿主環境の （外因性の） ApoE4の影響を調べました。著者らはまず、ヒトニューロンが内因性ApoE4を発現しているかどうかにかかわらず、外因性ApoE4を発現しているニューロンをもつマウスに移植した場合、移植されたヒトニューロンはアミロイドβ凝集体の蓄積量が増加することを観察しました。この結果は、アミロイドβ凝集体の蓄積を促進するには、神経細胞のApoE4よりも環境中のApoE4の方が重要であることを示唆しています。さらに研究グループは次のことを明らかにしました。すなわち、外因性ApoE4を発現したマウスでは、脳内で免疫防御の第一陣として機能する細胞の一種であるミクログリアが、アミロイドβ凝集体のファゴサイトーシスを障害し、結果としてアミロイドβの蓄積の増加につながるということです。

本研究はマウスモデルおよびイピリムマブを投与された悪性黒色腫患者において、微生物叢由来の代謝物が抗CTLA-4抗腫瘍効果に影響を与えていることを示しています。

本研究は、APOE4遺伝子をもつヒトAD患者におけるアミロイドβ蓄積の増加に寄与する潜在的なメカニズムについて、重要な知見を提供するものです。今後、このマウスモデルを用いた実験によりADの発症機序を解明し、新たな治療法、すなわちin vivoでのヒト特異的なAD発症の影響を調べることでのみ発見できる治療法につながる可能性があります。

著者らは、ヒトニューロン移植直後のマウスに、BioXCell社の抗マウスCD40L（CD154）（clone MR-1）、抗マウスCTLA-4（CD152）（clone 9D9）、抗マウスLFA-1a（CD11a）（clone M17/4）抗体の組み合わせを投与し、宿主免疫応答を阻害することで宿主マウス脳内での移植ヒトニューロンの生存率を高めました。

元の論文：In Vivo Chimeric Alzheimer’s Disease Modeling of Apolipoprotein E4 Toxicity in Human Neurons

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