BioXCell — 悪性黒色腫はIFNγ変異を起こすことにより抗CTLA-4免疫療法に対抗する|東京未来スタイルは研究用試薬の輸入商社です。

テキサス州立大学MDアンダーソンがんセンターのPadmanee Sharma医師率いる研究グループは、腫瘍細胞がIFNγシグナル伝達を減少させる遺伝子変異を起こすことにより、がん治療薬イピリムマブ（ipilimumab）に対して耐性を獲得していることを明らかにしました。この研究により、腫瘍細胞におけるイピリムマブ耐性獲得の機序が初めて解明されました。

イピリムマブは抗CTLA-4抗体であり、CTLA-4経路を阻害し、IFNγ産生を含むT細胞免疫応答を増強する効果をもちます。イピリムマブ療法は悪性黒色腫患者のうち約20％で有意な延命効果がみられますが、残りの大多数で臨床効果がみられず、その原因は今まで不明のままでした。

著者らは16人の悪性黒色腫患者（うち4人がイピリムマブに感受性あり）を対象に、腫瘍組織の全エクソームシークエンスを行いました。イピリムマブに感受性を示した患者群からはIFNγ経路を構成する遺伝子に変異が4つしか認められなかったのに対して、耐性を示した患者群からは184の変異が認められました。これらの変異のうち注目すべき点は、IFNγに対する２つのレセプター（IFNGR1とIFNGR2）および２つの下流遺伝子（IRF-1とJAK-2）を発現する遺伝子が欠失していたことでした。

この結果を踏まえ、著者らはさらにマウスで実験を行いました。通常の発がんマウスとIFNGR1発現がノックダウンされた発がんマウスの悪性黒色腫モデルが使用されました。このとき、ノックダウンの前処置としてBio X Cell社の抗マウスCTLA-4抗体（clone 9H10）が用いられました。通常量のIFNGR1を発現しているマウスでは24匹中4匹でしか腫瘍が発生しなかったのに対し、IFNGR1発現量がノックダウンされたマウスでは25匹中12匹で腫瘍が発生しました。

以上の発見から、IFNγ経路を構成する遺伝子を確認することにより、悪性黒色腫患者のイピリムマブに対する反応性が予測できる可能性が示唆されました。この発見はいずれ、医師が悪性黒色腫患者の治療をイピリムマブのみで行うか多剤併用で行うかを判断する際に用いられることが期待されます。

元の論文：Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells as a Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy