BioXCell — 免疫チェックポイント分子LAG-3に対する新たなリガンドFGL1の発見と、FGL1阻害によるT細胞の抗腫瘍免疫応答の可能性|東京未来スタイルは研究用試薬の輸入商社です。

LAG-3 (lymphocyte activation gene-3)はT細胞の増殖、活性化およびエフェクター機能を抑制方向に制御する受容体です。現在、LAG-3のリガンドとして確認されているのはMHC II分子のみです。そのため、多くの研究で、LAG-3とMHC-IIの相互作用を阻害するモノクローナル抗体のもつ抗腫瘍活性を評価する臨床試験が行われています。しかし、LAG-3とMHC-IIの相互作用を阻害しないいくつかの抗体においても、T細胞の機能を促進する抗腫瘍活性があることがわかっています。例えば、抗マウスLAG-3抗体として代表的なC9B7Wは、in vivoとin vitroの両方でT細胞の活性を増強することが知られていますが、MHC-IIとの結合は阻害しません。これらの研究はLAG-3が重要な機能を持つ未知のリガンドと結合している可能性を示唆しています。

イエール大学免疫生物学教室のLieping Chen医師を代表とした研究グループは、ゲノムスケール受容体配列（GSRA）技術を用いて新たなLAG-3リガンドの存在を探求しました。結果、FGL1（fibrinogen-like protein 1）がLAG-3に対する新たな主要結合タンパク質として同定されました。研究グループはこの結果をFGL1-Ig融合タンパク質とLAG-3陽性細胞を用いたフローサイトメトリーにより確認しました。

続けて研究グループは、遺伝子操作または抗体阻害でFGL1を取り除くことによりT細胞の免疫応答が増強されることを、マウスモデルを用いて証明しました。このとき、マウスが軽度の自己免疫疾患を発症することも確認されました。これら両方の発見は、FGL1がT細胞の活性に対して抑制的に作用していることを十分に示唆しています。さらに、発がんマウスモデルを用いた実験ではFGL1/LAG-3間の相互作用を阻害することによりT細胞の活性が増強され、腫瘍の増殖が遅延されることが確認されました。

次に、研究グループはFGL1がヒトの肺癌や悪性黒色腫をはじめとした様々な悪性腫瘍において異常に発現していることを確認しました。また、これらのがん患者のうち血中FGL1値が高い人ほど予後が悪く、PD-1/PD-L1治療に対する反応性が悪いことも確認されました。

これら一連の研究により、FGL1はLAG-3の抑制的T細胞制御において重要な役割を果たすリガンドであるということが明らかになりました。FGL1は、がん免疫治療法の新たなターゲット因子として今後注目されていくことでしょう。

著者らはこの研究において、FGL1/LAG-3間の相互作用を阻害するためにBio X Cell社の抗マウスLAG-3抗体（clone C9B7W）を使用しています。また、in vivoでT細胞を減らすためにもBio X Cell社の抗マウスCD8抗体およびCD4抗体を使用しています。

元の論文：Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3